وولد أسامة بمكة ونشأ حتى أدرك ولم يعرف إلا الإِسلام وهاجر إلى المدينة. وكان رسول اللَّه -صلى اللَّه عليه وسلم- يحبه حبا شديدا وكان عنده كبعض أهله. وقد أخرج ابن سعد عن أسامة رضى اللَّه عنه قال: كان رسول اللَّه -صلى اللَّه عليه وسلم- يأخذنى فيقعدنى على فخذه ويقعد الحسن بن على على فخذه الأخرى ثم يضمنا ثم يقول: اللهم ارحمهما فإنى أرحمهما. وكان أسامة رضى اللَّه عنه أفطس أسود وكان أبوه رضى اللَّه عنه أبيض، وقد رقدا مرة عند رسول اللَّه -صلى اللَّه عليه وسلم- وتغطا بقطيفة بدت منها أقدامهما فدخل مجزز المُدْلِجِىِّ على رسول اللَّه -صلى اللَّه عليه وسلم- فرأى أقدامهما فقال: إن هذه الأقدام بعضها من بعض. ففرح بذلك رسول اللَّه -صلى اللَّه عليه وسلم- ودخل على عائشة رضى اللَّه عنها مسرورا تبرق أسارير وجهه. ولما أهدى حكيم بن حزام لرسول اللَّه -صلى اللَّه عليه وسلم- حُلَّةً كانت لذى يزن كساها رسول اللَّه -صلى اللَّه عليه وسلم- أسامة بن زيد رضى اللَّه عنهما. وقد بعثه رسول اللَّه -صلى اللَّه عليه وسلم- على سرية فيها أبو بكر وعمر رضى اللَّه عنهما وعقد له اللواء لغزو الروم وكان من وصايا رسول اللَّه -صلى اللَّه عليه وسلم- فى مرضه أنه قال: أنفذوا جيش أسامة.