كان السلطان العثماني سليمان القانوني قد عزم على فتح جزيرة مالطة التي كانت أكبر معقل للمسيحيين في وسط البحر المتوسط، والتي سبق وأن استقر فيها فرسان القديس يوحنا، فأرسل السلطان العثماني أسطوله بقيادة بيالي باشا نفسه، كما طلب من درغوث رايس حاكم طرابلس وجربة، وحسن خيرالدين أن يتوجها على رأس أسطوليهما الإسلاميين للمشاركة في عملية مالطة واخضاعها استعداداً لمنازلة بقية المعاقل الإسلامية بعد ذلك فسار حسن بن خير الدين على رأس عمارة تشمل ٢٥ سفينة وثلاثة آلاف رجل ووصل الأسطول الإسلامي أمام مالطة يوم ١٨ مايو وفرض الحصار عليها، واستمر الحصار ضيقاً شديداً إلى أن جهزت المسيحية رجالها وأساطيلها ووصل المدد تحت قيادة نائب الملك في صقلية، برفقة أسطول تعداده ٢٨ سفينة حربية تحمل عدد كبير من المقاتلين ونشبت المعركة بين الطرفين، وتمكن الأسطول الإسلامي من الانسحاب في ١٨ ربيع الأول من هذه السنة.
(تنبيه): التاريخ الميلادي تقريبي نظراً لاشتماله على أكثر من عام هجري أحياناً