تصدى له الشيخ الخضر، ونقده نقداً شديداً، وفند آراءه، ثم تصدى لكتاب (طه حسين) في "الشعر الجاهلي" عام ١٣٤٥ هجرية، وقسا عليه، وأرجع آراءه إلى أساتذته المستشرقين، ثم تولى رئاسة تحرير مجلة "الأزهر" عام ١٣٤٩ هجرية، وعين أستاذاً لكلية أصول الدين، فأفاد طلابه، وجمع مجموعة "رسائل الإصلاح"، واشترك في كثير من لجان المجمع اللغوي، ونال عضوية جماعة العلماء برسالته "القياس في اللغة العربية"، وقد اشتغل بالتدريس في الجامع الأزهر.
وفي عام ١٩٥٢ م تولى مشيخة الأزهر ... وبدأت حكاية توليه المشيخة في سبتمبر عام ١٩٥٢ م بزيارة السيد فتحي رضوان، والشيخ أحمد حسن الباقوري، وعبد العزيز علي من مجلس قيادة الثورة في أثناء انعقاده، وذهبوا إلى الشيخ محمد الخضر حسين عضو جماعة كبار العلماء، ورئيس تحرير مجلة "الأزهر"، وعرضوا عليه باسم مجلس الوزراء، واللواء محمد نجيب مشيخةَ الأزهر، وعلق وقتها للصحف فور توليه المنصب: أنها مفاجأة سارة، وأرجو المعونة من الله، وأن يحقق أملنا في الأزهر، وعندما سئل عن رأيه في كبار علماء الأزهر الذين يشغلون مناصب هامة، فقال: ليس في رأي معين في واحد من حضراتهم، وكلهم موضع إجلالي واحترامي وتقديري، وكان عمرُ الشيخ الخضر حسين حين تولى مشيخة الأزهر ٧٨ عاماً.
* آراؤه في مسائل مختلفة:
كان يرى أن طلاب البعوث هم المرايا التي تصورنا عند أممهم وشعوبهم -بما فينا من مزايا وخصائص ومناقب- أصدقَ تصوير، وإذا كان ذلك، فلا بد من العناية بوضع نظام خاص بإعدادهم لتقديم رسالتهم على خير وسلام،