وعندما تغيرت الظروف المحيطة بعثمان كان عمرو أحكم من أن ينضم إلى أعدائه [أى عثمان] ولكنه قام فى الخفاء بتأليب على وطلحة والزبير ضده.
ولقد أخذ يترقب تطور الأحداث بقلق شديد، ولكته لم يظهر على مسرح الأحداث حتى موقعة الجمل حيث لم يتبق من المتنازعين سوى على ومعاوية وقد انضم عمرو إلى جانب معاوية.
وتولى عمرو فى وقعة صفين قيادة الفرسان الشاميين وعندما تحولت دفة الحرب لصالح على لجأ إلى حيلة ذكية وهى رفعه المصاحف على أسنة الرماح، ولقد نجحت هذه الحيلة وإن لم تتضح نهاية المعركة، ومن ثم تم الاتفاق على عقد جلسة للتحكيم بين أبى موسى الأشعرى وعمرو بن العاص.
وقبل حلول يوم التحكيم قام عمرو بإسداء خدمة جليلة لمعاوية وهى أنه احتل مصر باسمه [أى معاوية]، ولم يكن عزل والى مصر من قبل علىّ -وهو الشاب محمد بن أبى بكر- بالمهمة الشاقة حيث هزمه عمرو (فى أوائل عام ٣٨ هـ/ ٦٥٨ م) ووضع بذلك نهاية لحياته.
وفى شهر شعبان من ذات العام توجه عمرو إلى أذرُح [مكان وسط بين أهل الشام والعراق] حيث يقام التحكيم.
وهنا يقدم عمرو أيضا البرهان على عبقريته السياسية فقد نجح فى إقناع أبى موسى الأشعرى بخلع كل من على ومعاوية وهكذا فقد علىّ لقبه كخليفة وفى ذات الوقت لم يخسر معاوية أى شئ لأنه كان يحارب فقط من أجل دم عثمان.
ولقد ظل عمرو بن العاص واليا على مصر حتى وافته منيته عام ٤٢ هـ/ ٦٦٣ م.
وفى ١٥ رمضان عام ٤٠ هـ/ ٢٢ يناير ٦٦١ م نجا عمرو بن العاص من محاولة اغتياله على يد أحد الخوارج الذين كانوا قد اتفقوا على قتل كل من علىّ ومعاوية وعمرو، وكان عمرو قد أصيب فى هذا اليوم بوعكة اضطر معها لترك إمامة الصلاة لخارجة بن حذافة الذى أصيب بطعنة قاتلة ولذلك قيل "أردت عمرا وأراد اللَّه خارجة".