فى هذه الفترة ازدهارها الاقتصادى وكثرة المجارى المائية بها وأرجعوا ذلك فى جانب كبير منه إلى مهارة تجارها. وقد شيد المسجد الجامع بها على أساسات كنيسة القديس يوحنا فى بداية القرن الثامن الهجرى (الرابع عشر للميلاد).
وظل هذا المسجد قائما حتى الحرب العالمية الأولى (١٩١٤ - ١٩١٨).
وأدّى وصول العثمانيين سنة ٩٢٢ هـ/ ١٥١٦ إلى معاناة غزة لكثير من المتاعب إذ خدع سكانها بتقارير غير صحيحة عن انتصارات للمماليك فظنوا أنهم قادرون على ذبح الحامية التركية الجديدة، فانتقم العثمانيون بإعدام عدد منهم، وعلى أية حال، فقد استعادت المدينة ازدهارها، وتشير السجلات العثمانية إلى زيادة فى عدد السكان من أقل من ١٠٠٠ أسرة سنة ٩٣٢ هـ/ ١٥٢٥ - ١٥٢٦ م إلى ما يزيد على ٢٠٠٠ أسرة سنة ٩٥٥ هـ/ ١٥٤٨ - ١٥٤٩ م، وإن كان التقدير الإحصائى لسنة ٩٦٣/ ٩٦٤ هـ (١٥٥٥/ ١٥٥٥٧ م) يشير إلى تدن طفيف فى عدد الأسر. وكانت غالبية السكان مسلمين مع أقليات مسيحية ويهودية ومجموعة صغيرة من السَّامريين (أبناء السامرة) وتشير السجلات العثمانية أيضا إلى تراجع أعداد ما كان يعرف بجند الحلقة. كما كان بغزة أحياء للأكراد والتركمان. وفى أواخر القرن الحادى عشر الهجرى (السابع عشر الميلادى) نعمت غزة بفترة رخاء لم تشهدها من قبل تحت حكم أسرة من الباشاوات أشهرهم حسين باشا، الذى نجح فى وضع حد لغارات البدو وكان يحتفظ بعلاقات طيبة مع المسيحيين المحليين والأوربيين.
وفى القرن الثامن عشر سببت الاضطرابات التى كان يثيرها البدو متاعب لغزة، ووجدت السلطات العثمانية بعض الصعوبة فى التصدّى لهم، وبانتصار نابليون سنة ١٧٩٩ سرعان ما خرج البدو من غزّة.
وفى القرن التاسع عشر كانت غزة إما مرتبطة بمصر أو بالحكام العثمانيين مباشرة وبنهاية الحرب العالمية الأولى كانت تكوّن جزءًا من فلسطين تحت الوصاية البريطانية.