وقد كانت معرة النعمان، منذ إنشائها، ملتقى طرق هاما، ومركزا اقتصاديا نشطا، فالمدينة تقع على محور يمتد من "قورس" عند سفح جبال طوروس، حتى فلسطين، مارا بحلب وحماة وحمص ودمشق وهذا الطريق يمر موازيا بالسفح المنحدر الشرقى لجبل "زاوية"، ويلتف حول السهل الذى يمتد إلى الشرق. . وثمة طريق آخر يمر بها وهو يربط بين حماة وأنطاكية. . وفى منتصف الطريق بين أنطاكية والمعرة توجد "روجيّة" وهى "قشطيل الروح" الواقعة فى إقليم الروح الذى يفصل أنطاكية إلى الجنوب. . وهناك طريق لهم يمضى تجاه الغرب من "معرة" عن طريق الحَسّ والبارة ويمضى فوق "جبل زاوية" ثم يعبر نهر العاصى عند جسر "الثغر" قبل أن يصل إلى اللاذقية.
وإلى الجنوب يمر الإنسان بمعرة النعمان إلى كفر طاب، حيث يمكن أن يصل الإنسان إلى أفامية أو شيزر. ويجب أن نلاحظ أن طريق حلب وحمص القديم والذى سلكه اليعقوبى فى القرن الثالث الهجرى أى التاسع الميلادى، لم يكن يمر بمعرة النعمان، ولكن عن طريق "تل ماناس" الواقع على بعد عدة كيلومترات إلى الشرق عن الطريق الحالى، ومع ذلك فإن رحلة "أنطونين" تشير إلى طريق حماة (الذى يعرف باسم طريق "أرا إبيفانيا" لقد كانت هناك شبكة طرق محكمة تربط القرى الزراعية التى إلى الشرق بمعرة النعمان ولم تكن هذه المدينة مكانا للراحة فحسب بل أيضا مركزا للتبادل "التجارى" بين الجبل والسهل؛ كما كانت مركز تجميع كبير للمنتجات الزراعية؛ وكانت فى عام ٣٤٠ هـ/ ٩٥١ م مدينة مزدهرة بالفعل. . ولأنها "مفتاح" حماة، فقد فرض عليها قدرها فى العصور الوسطى، أن تكون الهدف الأول الذى يسعى للحصول عليه أى عدو قادم من الشمال الغربى أو من الشمال أو من الشمال الشرقى، على حين كانت تشكل بالنسبة لأى حاكم لحماة، خط دفاع متقدم. أما فى العصر العثمانى فقد تأكدت الأهمية الاقتصادية للمدينة فى أن سنجق معرة النعمان كان يتولى لوائحها المالية. . وكانت