وفى عام ٥٧٤ هـ/ ١١٧٨ م أقطع صلاح الدين بعض قرى معرة إلى الأمير شمس الدين بن المقدم -وقد تعاقب على معرة النعمان فى العصر الأيوبى- بسبب موقعها على حدود حلب وحماة- أكثر من عشرة حكام فى أقل من قرن. .
وفى عام ٥٨٤ هـ/ ١١٨٨ م ذهب صلاح الدين من حلب إلى معرة النعمان ليقوم بزيارة الشيخ إلى زكريا المغربى الذى كان يعيش على مقربة من قبر الخليفة عمر بن عبد العزيز -وفى عام ٥٨٧ هـ/ ١١٩١ م استولى الملك المظفر تقى الدين على معرة النعمان على غير رغبة من مظفر الدين، ومات بعد ذلك بفترة قصيرة.
وبعد عامين سلم الملك الظاهر غازى المدينة إلى المنصور/ محمد. وفى عام ٥٩٦ هـ/ ١٢٠٠ م، كان ابن المقدم يمتلك "أفامية" وكفر طاب وخمسة وعشرين مكانا فى إقليم معرة النعمان -وفى العام التالى، وفى أثناء حملة على حماة، قام الملك الظاهر غازى بنهب وسلب المنطقة المحيطة والمدينة كذلك، وقد كانت تشكل لفترات متقطعة جزءا من ممتلكاته. وفى عام ٥٩٨ هـ/ ١٢٠٢ م تم التوصل إلى اتفاقية بين الملك العادل سلطان مصر، وبين الملك الظاهر حاكم حلب والملك المنصور محمد الذى تسلم معرة النعمان. وهذه المدينة تقع إلى الشمال من شيزار وأفامية "وكفر طاب" وهى ثلاث قرى يمتلكها الملك الظاهر أمير حلب، الذى كانت قواته -بالاشتراك مع بعض حلفائها من البدو- تغير على المعرة من وقت إلى آخر وتنهبها.
وفى عام ٦٠٤ هـ/ ١٢٠٧ - ٨ م كان حاكم المدينة هو مرشد بن سالم ابن المهذب، أحد اتباع الملك الظاهر. وفى عام ٦٢٠ هـ/ ١٢٢٣ م هاجم الملك الأعظم عيس، أمير دمشق، معرة النعمان، التى هرب حاكمها، تاركا مهمة التفاوض للشخصيات البارزة، وكان من بينهم والد المؤرخ "ابن واصل" وقد قام الملك المعظم بتعيين من يقوم بأعمال الإدارة.
وفى العقد التالى كانت المدينة موضع نزاع بين "الأشرف موسى" فى