وفى القرن السابع عشر كانت معرة النعمان تقع على الحدود الجنوبية لبشالق حلب، والحدود الشمالية لدمشق، حيث يمر الطريق من "باليس" إلى البحر المتوسط، ويقطع نهر العاصى عند جسر الشعر.
ويصف "يثفينو" Thevenot معرة النعمان فى عام ١٦٥٨ بأنها مدينة فقيرة يحكمها "سنجق" ويقول إنها محاطة بأسوار -أما الرحالة الألمانى فرانز فرديناند فون ترويلو Ferdinand Von Troil فقد وجد فى منتصف القرن السابع عشر فندقين أحدهما مهدم والآخر فى حالة جيدة، ويجدر الإشارة إلى أنه فى تلك الفترة نزلت عائلة عربية منطقة قونية إلى المدينة واستقرت هناك؛ وهذه العائلة هى "أسرة العظم" التى خاضت فى النصف الثانى من القرن السابع عشر معترك الحياة السياسية حتى الأزمنة الحديثة.
وفى عام ١٦٥٠ م وصل اثنان من أفرادها هما قاسم وإبراهيم إلى دمشق، ثم ذهبا إلى حماة ومعرة النعمان وقد خدم إبراهيم -كجندى- فى الجيش العثمانى، واستعرض المعرة وعهد إليه بتنظيم دفاعات المدينة ضد هجمات التركمان. أما ولده إسماعيل باشا بن العظم النعمانى، فقد ولد فى معرة فى عام ١٠٧١ هـ/ ١٦٥٩ - ١٦٦٠ م حيث شغل نفسه بالزراعة، وأصبح شخصية مهمة فى المدينة التى ولد بها حتى أنه عين حاكمًا لدمشق فى ٢٣ جمادى الثانية ١١٣٧ هـ/ ٩ مارس ١٧٢٥ هـ (وأقيل فى نهاية جمادى الأولى ١١٤٣ هـ/ ديسمبر ١٧٣٠ م). ويصف "بوكوك" Pococke الذى زار معرة فى تلك الفترة، المدينة بأنها "فقيرة يتولاها أغا مستغل يدفع الجزية للباب العالى، ويفرض الضرائب على المسافرين. وكان لإسماعيل ولدان: أسعد باشا، وسعد الدين، وقد ولد الأول فى عام ١١١٧ هـ/ ١٧٠٦ م، وكان أول متسلم فى حماة ومعرة النعمان، ثم حاكمًا لدمشق فى عام ١١٥٦ هـ/ ١٧٤٣ م. وفى القرن الثامن عشر كانت المدينة مثل حمص وحماة واحدة من المناطق الممنوحة مدى الحياة لباشا