على أن انتصار بربروسه لم يطل أمده، ذلك أن شارك الخامس ظهر أمام شاطئ تونس في شهر يونيه من عام ١٥٣٥ واستولى الأسبان على مدينة حلق الوادي في ١٤ يوليه، وفي ٢٠ منه أصبحوا أصحاب الكلمة العليا في تونس. وقد حطم العبيد النصارى الذين أبي خير الدين بربروسه قتلهم قيودهم وانضموا إلى المهاجمين، وخشى البيلربك أن يطوقه العدو فارتد إلى بونة وهنالك وجد أسطوله، وكان قد أرسله إلى هناك عندما بلغته أخبار استعداد الأسبان للقيام بحملتهم، ثم أبحر إلى جزائر البليار ونهب ما هون وعاد إلى الجزائر ومعه ستة آلاف أسير وأسلاب هائلة.
وذهب خير الدين بعد ذلك بقليل إلى الآستانة تلبية لأمر السلطان، فعينه في عام ١٥٣٣ "قبودان باشا" وعهد إليه بإدارة الحملة البحرية التي وجهها لمقاتلة شارل الخامس وأحلافه. ولم يكن ثمة ما يضطره إلى الذهاب إلى الجزائر فقد كانت الأمور هناك في يد خليفته يديرها باسمه. وانصرف بربروسه في الآستانة إلى القيام بأعباء منصبه الجديد، فأعاد تنظيم الأسطول التركى وزاد فيه، وكان له شخصيا نصيب فعال في المعارك التي خاضها هذا الأسطول. ففي عام ١٥٣٧ سلب شواطئ أبوليا Apulia وحاول الاستيلاء على برنديزى بغتة، ولكنه خاب في ذلك، كما اشترك في حصار كورفو، إلا أنه عجز عن الاستيلاء عليها، فوجه همه إلى ممتلكات البندقية في بحر إيجه، واستولى على جزائر الدوديكانيز. وفي العام التالى استولى على سكياتوس Sciatos وسكيروس Scyros وكرباتوس Carpathos فأتم بذلك فتح جزر الأرخبيل. ثم نزل في جزيرة كريت فأحرق فيها مدينتين وثمانين قرية. ونال في البحر الأيونى انتصارين على أندريا دوريا عند بريفيزا Preveza وسانت مورا. وفي عام ١٥٣٩ استطاع بمعاونة قائديه حسن كرسووطرغوت استعادة كاستلنووفو Castelnuovo في خليج كتارو cattaro وملفازيا Malvasia ونوبليا Nauplia في المورة، واضطر البنادقة إزاء هذا إلى مهادنة الباب العالى.