فشا الطاعون في روما عام ١٥٢٢ ونقص عدد سكانها إلى ٥٥. ٠٠٠، وما من شك في أن حوادث القتل، والانتحار، والهرب في أثناء الحرب قد أنقصتهم أيضاً إلى أقل من ٤٠. ٠٠٠ في عام ١٥٢٧. وفي شهر يوليه من هذا العام الأخير جاء الطاعون مرة أخرى في أشد شهور العام قيضاً، وانضم إلى القحط والجحافل المخربة فأصبحت روما مدينة الرعب، والفزع، والخراب. وامتلأت الكنائس والشوارع مرة أخرى بجثث الموتى، ترك الكثير منها يتعفن في الشمس، وكانت الروائح الكريهة المنبعثة من الرمم والأقذار قوية إلى حد لم يطقه السجانون والمسجونون ففروا من أسوار القلعة إلى حجراتهم، وحتى في داخل الحصن مات الكثيرون من الوباء، وكان من بينهم خدم البابا. ولم يفرق الطاعون بين الأهلين والغزاة. فمات من الالمان ٢٥٠٠ في روما في ٢٢ يوليه سنة ١٥٢٧، وأهلك الزهري، والملاريا، وسوء التغذية نصف عدد الجيش.
وشرع أعداء شارل يفكرون جدياً في إنقاذ البابا. وكان هنري الثامن يخشى ألا يمنحه الحبر السجين إذناً بتطليق كترين الأرغونية، فأرسل الكردنال ولزي إلى فرنسا ليفاوض فرانسس في الوسائل التي تتبع لإطلاق سراح كلمنت، وفي أوائل شهر أغسطس عرض الملكان على شارل الصلح و ٢. ٠٠٠. ٠٠٠ دوقة على شرط أن يطلق سراح البابا والأمراء الفرنسيين، وأن ترد الولايات البابوية إلى الكنيسة. فلما رفض شارل هذا العرض، عقد فرانسس وهنري معاهدة أمين (١٨ أغسطس) التي تعهدا فيها بمحاربة شارل، وما لبثت البندقية وفلورنس أن انضمتا إلى الحلف الجديد،