زمام السلطة في بيروجيا، وريميني وغيرهما من الولايات البابوية، أهاب أدريان بالإمبراطور شارل وبالملك فرانسس أن يتصالحا أو في القليل أن يتهادنا، ويشتركا في صد الأتراك الذين كانوا يستعدون لغزو رودس. ولكن شارل فضل أن يوقع مع هنري الثامن ملك إنجلترا معاهدة ونزر Windsor (١٩ يونية سنة ١٥٢٢) التي تعهدا فيها بالاشتراك في الهجوم على فرنسا، وفي الحادي والعشرين من ديسمبر استولى الأتراك على رودس آخر معاقل المسيحية في شرقي البحر المتوسط، وترددت الإشاعات بأنهم يضعون الخطط للنزول بأبوليا والاستيلاء على إيطاليا المضطربة المختلة النظام. ولما اعتقل بعض الجواسيس الأتراك في روما بلغ الهلع بين السكان حداً أذكر الناس بالخوف الذي انتشر فيها حين توقعت أن يغزوها هنيبال بعد انتصاره في كاني عام ٢١٦ ق. م. وكان مما أترع الكأس ألما لأدريان أن الكردنال فرانتشيسكو سدريني كبير وزرائه وموضع ثقته، ونائبه الأول في المفاوضات التي كانت تهدف إلى عقد صلح أوربي، أخذ يدبر في السر مع فرانسس هجوماً فرنسياً على صقلية. ولما أن كشف أدريان المؤامرة، وترامى إليه أن فرانسس يحشد الجند على حدود إيطاليا، خرج عن الحياد وعقد حلفاً بين البابوية وشارل الخامس. وبعد أن تحطم جسمه وروحه على هذا النحو أصابه المرض ومات في الرابع عشر من سبتمبر عام ١٦٢٣. وأوصى بتوزيع أملاكه على الفقراء، وكان آخر ما أصدره من التعليمات أن تكون جنازته هادئة قليلة النفقة.
وحيت روما موته ببهجة أعظم مما كانت تحيي بها المدينة نجاتها من الترك لو أنهم جاءوها فاتحين. وقال بعضهم إنه قد سم لمعاداته الفنون، وألصق أحد الماجنين على باب طبيب البابا رقعة كتب عليها بالإيطالية Liberratiori Patriae تليها الحروف الآتية S P Q R يعبر بها عن شكر مجلس الشيوخ وشعب روما "لمحرر الوطن". وكتب عدد لا حصر له من عبارات الهجاء