تابع دراسة الطب في الجامعة اليسوعية وتخرج منها في سنة ١٩١٦ م، وحينما تخرج التحق بالجيش العثماني، فأرسل إلى جبهة القتال في قناة السويس وقد جرح ثلاث مرات في معارك غزة الدامية، وبعدها نقل طبيبًا شرعيًا لولاية حلب. . . وحينما دخل الملك فيصل إلى سوريا التحق حسين الخالدي بالجيش العربي كمساعد رئيس الأطباء. وحينما دخل الفرنسيون دمشق ذهب إلى القدس والتحق بإدارة الصحة العامة كمساعد رئيس الأطباء، ثم كرئيس أطباء، وكان الطبيب الشرعي لحكومة فلسطين.
وفي عام ١٩٣٤ م انتخب رئيسًا لبلدية القدس. وفي عام ١٩٣٥ م أسس (حزب الإصلاح). وبعد قيام الثورة الفلسطينية عام ١٩٣٦ م اتفقت الأحزاب والحركات الوطنية على التكتل داخل جبهة أطلق عليها اسم (اللجنة العربية العليا) وتألفت قيادتها من رئيس وتسعة أعضاء كان المترجم له أحدهم.
وفي عام ١٩٣٧ م اعتقل مع عدد من الزعماء الفلسطينيين وتم نفيهم إلى جزيرة (سيشل) وبقي بها حتى عام ١٩٣٨ م.
وفي عام ١٩٣٩ م شارك في مؤتمر المائدة المستديرة الذي عقد في لندن والذي صدر بنتيجته الكتاب الأبيض.
وبعد عودته إلى فلسطين تولى أمانة سر (الهيئة العربية العليا) ودعا إلى تأسيس (بيت المال العربي) لتمويل النشاط الوطني الفلسطيني. وحينما ارتكب اليهود (مجزرة دير ياسين) صباح ٩ نيسان ١٩٤٨ م وذبحوا (٢٥٠) عربيًا أكثرهم من الأطفال والنساء، عقد الدكتور حسين الخالدي مؤتمرًا صحفيًا فضح فيه الجريمة الوحشية، ونشر على العالم تفاصيل المجزرة البشعة، وصحب وفد منظمة الصليب الأحمر الدولي إلى آبار القرية (دير ياسين) لانتشال جثث الأطفال والنساء فظهرت على الجثث مظاهر التعذيب والتقطيع والذبح.