احتل القائد الروماني سوريا بعد هزيمة الملك السلوقي أنطيوخوس حوالي ٦٤ق. م. هاجم الفرس الساسانيون سوريا واحتلوا دمشق وبيت المقدس حتى استعادها القائد البيزنطي هرقل عام ٦٢٩م.
بدأ الفتح الإسلامي لبلاد الشام في عهد الخليفة أبي بكر الصديق ١٢هـ، ٦٣٣م بقيادة خالد بن الوليد، وكانت خاتمة المعارك معركة اليرموك. وفي ظل الحكم الأموي اتخذت دمشق عاصمة للخلافة الإسلامية الأموية التي استمرت ٩١ عاما. وفي العصر العباسي ظلت سوريا ولاية رئيسية طوال ذلك العهد إلى أن احتلها الطولونيون سنة ١٦٤هـ، ٧٨٠م.
في عام ٣٥٩هـ، ٩٦٩م احتل القائد الفاطمي جوهر الصقلي سوريا، واكتملت سيطرة الفاطميين عليها عام ٣٦٠هـ، ٩٧١م، واستمر الحكم الفاطمي لها حتى ظهور صلاح الدين الأيوبي. وفي عام ٤٦٣هـ، ١٠٧٠م دخل السلاجقة سوريا، ورغم أنهم لم يستطيعوا تكوين دولة بالمعنى المعروف إلا أنهم تركوا بصمات معمارية كبيرة، خصوصا في حلب ودمشق.
اتخذ نور الدين محمود بن زنكي حلب عاصمة لدولته التي عرفت باسم الدولة النورية ٥٤١هـ، ١١٤٦م وخلفه ابنه الملك الصالح اسماعيل في حكم البلاد لمدة ١١ سنة.
أسس الملك الناصر السلطان صلاح الدين الأيوبي الدولة الأيوبية بعد أن تولى وزارة مصر عام ٥٦٥هـ، ١١٦٩م، ثم استولى على سوريا ٥٦٩هـ، ١١٧٤م، وبدأ جهاده للاستيلاء على طبرية، ثم حدثت موقعة حطين المشهورة، بعدها واصل جهاده لتحرير الأجزاء التي احتلها الصليبيون من سوريا. توفي صلاح الدين بدمشق ٥٨٩هـ، ١١٩٣م وانتهت بوفاته الدولة الأيوبية.
تمكن سيف الدين قطز من طرد المغول من بلاد الشام بعد انتصاره عليهم في موقعة عين جالوت ٦٥٨هـ، ١٢٦٠م، وحكم المماليك سوريا حتى الفتح العثماني بقيادة سليم الأول ٩٢٢هـ، ١٥١٦م. واستمر الصراع بين المماليك والمغول والصليبيين طوال حكمهم لسوريا.