ولي المدينة ليزيد، ثم سكن دمشق، وكان أحد الأشراف من بني أمية، وقد رام الخلافة، وغلب على دمشق، وادعى أن مروان جعله ولي العهد بعد عبد الملك.
حدث عن عمر، وعثمان.
روى عنه: بنوه موسى وأمية وسعيد، وخثيم بن مروان.
وكان زوج أخت مروان أم البنين شقيقة مروان.
قال عبد الملك بن عمير، عن أبيه قال: لما احتضر سعيد بن العاص جمع بنيه، فقال: أيكم يكفل ديني؟ فسكتوا، فقال: ما لكم لا تكلمون؟ فقال عمرو الأشدق، وكان عظيم الشدقين: وكم دينك يا أبت؟ قال: ثلاثون ألف دينار، قال: فيم استدنتها؟ قال: في كريم سددت فاقته ولئيم فديت عرضي منه، فقال: هي علي.
وعن سعيد بن المسيب، وسئل عن خطباء قريش في الجاهلية فقال: الأسود بن المطلب بن أسد، وسهيل بن عمرو. وسئل عن خطبائهم في الإسلام فقال: معاوية وابنه، وسعيد بن العاص وابنه، وابن الزبير.
وفي مسند أحمد، من حديث علي بن زيد بن جدعان، قال: أخبرني من سمع أبا هريرة، يقول: سمعت رسول الله صلى الله عليه وسلم يقول: ليرعفن على منبري جبار من جبابرة بني أمية. قال علي: فحدثني من رأى عمرو بن سعيد رعف على منبر رسول الله صلى الله عليه وسلم.
فقال الزبير بن بكار: كان عمرو بن سعيد ولاه معاوية المدينة، ثم ولاه يزيد، فبعث عمرو بعثا لقتال ابن الزبير. وكان عمرو يدعي أن مروان جعل إليه الأمر بعد عبد الملك، ثم نقض ذلك وجعله إلى عبد العزيز بن مروان.
فلما شخص عبد الملك إلى حرب مصعب إلى العراق، خالف عليه عمرو بن سعيد وغلق أبواب دمشق، فرجع عبد الملك وأحاط به، ثم أعطاه أمانا، ثم غدر به فقتله، فقال في ذلك يحيى بن الحكم عم عبد الملك: أعيني جودي بالدموع على عمرو عشية تبتز الخلافة بالغدر كأن بني مروان إذ يقتلونه بغاث من الطير اجتمعن على صقر